NEJM：重大临床突破！7名免疫缺陷患儿接受新型基因疗法后出院，野马股价最高飙升485%丨医麦猛爆料

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2019年4月18日/医麦客 eMedClub/--每6万个胎儿出生时，就有1个婴儿没有完全正常功能的免疫系统，他们无法与最常见的感染作斗争。这种罕见且危及生命的遗传性疾病称为重症联合免疫缺陷病(SCID)。

除了提供无菌环境以避免潜在的致命感染外，SCID的标准治疗是接受来自匹配的同胞捐赠者的骨髓移植。但对于患有这种疾病的儿童，这种选择可能不到20％；该手段通常只能恢复儿童免疫系统的一部分。因此，患者需要每月输注称为免疫球蛋白(Ig)的抗体。接受基因治疗的婴儿将不需要这种药物。

欧盟批准的首个离体基因疗法Strimvelis针对的是腺苷脱氨酶缺乏性重症联合免疫缺陷(ADA-SCID)，这是一种罕见的常染色体遗传性疾病，在欧洲每年大约确诊15例ADA-SCID患儿。Strimvelis由英国制药巨头葛兰素史克(GSK)研发，其获批也正式开启了基因治疗罕见免疫缺陷疾病的新篇章。

昨天，发表于权威期刊新英格兰医学杂志(NEJM)的一项研究表明，圣犹达儿童研究医院(St. Jude)开发的新型基因疗法已经一定程度恢复了七名重症联合免疫缺陷(SCID)患儿的免疫系统功能，他们现在和家人住在一起，第八个孩子预计在这个周末出院。

此前，St. Jude与生物技术公司Mustang Bio签订了独家许可协议，后者昨日股价最高飙升485%，拥有超过三分之一Mustang Bio的Fortress也飙升了70％以上。

Fortress首席执行官Rosenwald表示，虽然他对该基因疗法的潜力充满信心，但结果已经超出了他的预期，“我当然相信这会起作用并且运作良好，但我对这种有效性以及良性毒性和副作用感到惊讶”。

慢病毒基因治疗免疫缺陷，极具潜力

X连锁重症联合免疫缺陷(SCID-X1)是X染色体上的IL2RG基因突变而导致的遗传性疾病，是SCID中最常见的类型，约占40-50%。它影响全世界约50,000到100,000个新生儿，主要是男婴。患者表现出适应性免疫的严重缺陷，这是由于自然杀伤(NK)和T淋巴细胞的数量减少或缺乏，以及B淋巴细胞功能丧失所致。

近20年来，研究人员一直试图开发一种方法，将突变基因的功能性拷贝传递给不能接受骨髓移植的受影响儿童。

20世纪90年代，欧洲科学家使用基因疗法实际上治愈了一些SCID患者。该过程涉及从患者中去除有缺陷的血细胞，在病毒的帮助下插入新基因，然后将细胞放回体内。然后这些细胞会建立患者的免疫系统。

起初，20世纪90年代和21世纪初的这种治疗看起来非常有希望。“在20名患者中，他们都有免疫恢复，” 加州大学洛杉矶分校广泛的再生医学和干细胞研究中心的免疫学家Donald Kohn说。“但是，随着时间的推移，其中五人继续发展为白血病。”18名原始患者今天仍然活着，但是白血病对整个基因治疗领域都是阴霾。

在2014年的后续工作中，同样的研究人员改变了他们用来将IL2RG基因的功能性拷贝递送到细胞中的病毒载体。它仍然只能部分地提高免疫力，但是没有一个接受治疗的儿童患上了白血病。

此次，St. Jude使用一种安全性提高的改良慢病毒(LV)载体，在体外将正常拷贝的IL2RG基因递送至从患者体内获得的造血干细胞(HSC)，然后将其回输到患者体内。在接受基因治疗之前，患者会接受一轮低剂量的白消安进行清髓，帮助经基因改造的造血干细胞在骨髓中生长和繁衍。有潜力成为一种更安全、更少侵略性且同样有效的治愈途径。

慢病毒以HIV-1(人类免疫缺陷I型病毒)为基础，属于逆转录病毒，它能够避开免疫系统。LV对分裂和非分裂细胞的感染效率能达到30%，而γ-逆转录病毒对大多数细胞的感染效率<30%并且依赖细胞的分裂。因此，慢病毒载体是目前大多数HSC编辑的首选工具。

相对于腺病毒、腺相关病毒，LV能携带更大、更复杂的转基因，并且随机插入并稳定整合到宿主细胞基因组中，使产物稳定和长期的表达。LV虽然和γ-逆转录病毒一样存在可能发生插入突变的安全性问题，但后者会整合入基因的5'非翻译区，前者则优先整合进基因的编码区域，从而降低致癌风险。一系列的临床研究证实，LV的安全性更高，适用性也更广。

首个针对SCID-X1慢病毒基因治疗试验

7名患者已出院

SCID-X1和相关疾病有时被称为“泡泡男孩”疾病，因为塑料外壳曾被用于保护受影响的儿童免受可能的感染。对他们来说，即使感冒也可能是致命的。

但本研究中的7个婴儿已经恢复免疫系统功能，可以保护他们免受普通儿童食物的侵害。

2岁的Gael Jesus Pino Alva是第一名接受新型基因疗法的患者（图片来源：Peter Barta/St.Jude儿童研究医院）

这项I/II期多中心临床试验针对2岁以下新诊断的SCID-X1儿童，并且是全球首个针对SCID-X1婴儿的慢病毒基因治疗试验。

治疗流程图（图片来源：St. Jude）

迄今为止，共有10名婴儿接受了该临床试验中的治疗。公布的数据涵盖了8名SCID-X1婴儿，他们在St. Jude和加州大学旧金山分校贝尼奥夫儿童医院接受治疗，随访时间中位数为16.4个月。

数据亮点：

骨髓收获、白消安调节和细胞输注耐受性良好；

8例中的7例中，CD3+、CD4+和CD4+ naïveT细胞和NK细胞数量在治疗后3至4个月内正常化，同时在T、B、NK和骨髓细胞以及骨髓祖细胞中出现载体标记；第八个婴儿最初没有足够的T细胞，但是在基因校正细胞无条件增强后，T细胞正常化，治疗进展顺利；

所有患者均清除既往感染并正常生长；

到目前为止，接受治疗的8名婴儿中有7名恢复正常的免疫球蛋白M(IgM)水平，这7名婴儿中有4名已停止每月静脉注射免疫球蛋白(IVIG)治疗，并且停止每月IVIG输注的4名婴儿中有3名对疫苗有反应；

大多数患者在一个月内出院。

基因治疗后的免疫重建（图片来源：NEJM）

Mustang的首席医疗官Martina Sersch博士说：“我们对NEJM发表的1/2期临床数据极为鼓舞，这强调了MB-107作为新方法和新诊断SCID-X1婴儿潜在治愈性治疗方案的潜力。我们很高兴继续与St. Jude合作在这项临床试验中评估MB-107，我们期待在今年年底之前将IND转移到Mustang，之后来自所有三个参与临床试验场所的患者细胞将在我们位于马萨诸塞州伍斯特市的工厂进行加工。”

Mustang总裁兼首席执行官Manuel Litchman补充说：“除了新诊断出患有SCID-X1的婴儿外，我们相信还有数百名患有这种疾病的患者接受了造血干细胞移植治疗，但他们正经历着T细胞免疫力下降和感染发病率上升的情况。通过我们与St. Jude和国立卫生研究院(NIH)的合作，我们也在努力为这些患者提供这种拯救生命的疗法。”

一旦Mustang在今年年底接管St. Jude的计划，它将把每个符合条件的孩子纳入下一次试验。监管机构将继续监测他们的进展，以确保患者获得相同的有利结果。

Litchman说，他预计美国FDA或其他监管机构根据少数患者做出决定时不会出现任何问题，特别是因为他们中的大多数人没有匹配的捐赠者来进行骨髓移植。

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结果很有希望，但研究人员需要继续监测，以确保患儿在治疗后产生的免疫能力保持稳定。

从生理学和生活质量的角度来看，这是一种治疗方法。

但它会持久治愈吗？只有时间会给出答案。

参考出处：

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1815408?query=featured_home

https://www.bloomberg.com/news/articles/2019-04-17/mustang-bio-soars-after-novel-gene-therapy-cured-bubble-boys

https://www.nature.com/articles/d41586-019-01257-9

https://www.npr.org/sections/health-shots/2019/04/17/714121698/gene-therapy-advances-to-better-treat-bubble-boy-disease

http://ir.mustangbio.com/file/Index?KeyFile=397561153

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